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海洋胶原蛋白：生物医学应用中有前途的生物材料

来源： | 发布日期：2025-07-02

1. 简介

胶原蛋白是构成人体的蛋白质中含量最高的生物大分子，高达25％至35％，是无脊椎动物和脊椎动物体内最丰富的动物蛋白之一，也是生物组织细胞外基质（ECM）的关键结构性纤维蛋白，为组织和器官提供拉伸强度和柔韧性。人体中超过90％的胶原蛋白是I型，其他常见的胶原蛋白类型包括II，III和IV型。由于优异的生物相容性，可生物降解性，易得性，和高通用性[1]，使胶原蛋白在各领域被广泛作为生物材料。胶原蛋白通过自聚集和交联形成高度组织且复杂的纤维网络三维（3D）结构，在多个方向上抵抗拉伸应力支持细胞生长。因此，胶原蛋白被应用于3D细胞培养，组织工程，药物递送和再生医学的仿生支架[ 2]。另外，它的机械和生物性质也使其成为一种近乎理想的生物材料，被用于化妆品，药物，和生物技术等领域。

已商业化的胶原蛋白主要从陆生哺乳动物（例如牛和猪）中提取，然而，近年来牛海绵状脑病（也称疯牛病），非洲猪瘟和口蹄疫的爆发与传播，增加了人们对使用陆生动物胶原蛋白和胶原衍生产品安全性的担忧[ 3]。此外，由于宗教信仰，例如印度教禁止牛胶原蛋白，伊斯兰和犹太文化禁止猪胶原蛋白，加之哺乳动物胶原提取纯化困难且昂贵。因此，人们迫切需要开发一种全新来源的胶原蛋白，以替代陆生哺乳动物的胶原蛋白。

海洋生物是结构新颖和生物活性化合物的丰富来源。海洋胶原蛋白（Marine Collagen，MC）来自鱼类、海藻、海绵和水母等海洋生物，比哺乳动物胶原蛋白具有更多的优势。它易于提取，水溶性好，低免疫原性，没有动物疾病和病原体的风险，安全性高，具有更好的化学和物理稳定性，且海洋中资源存量充足。因此，MC有望成为哺乳动物胶原替代，而备受关注，在化妆品，食品，保健品和工业中得到广泛应用。

图1，海洋胶原蛋白的各种功能特性


2.  源自海洋生物的胶原蛋白

2.1  MC的提取制备

海洋覆盖地球表面占70％以上，海洋物种约占全球生物多样性总量的一半，因此它是一种巨大的天然资源宝库，可提供丰富的胶原蛋白和其他天然物质。MC可以从海洋无脊椎动物（海绵、海蜇、海胆、章鱼、鱿鱼、墨鱼、海葵、对虾、星鱼等），海洋脊椎动物（鱼和海洋哺乳动物），以及藻类等其他海洋资源中分离。以表皮 、骨头、鳍、头、内脏和鳞片的形式丢弃的大量鱼废需要寻找适当的方式，将这些海洋废渣转化为具有重要意义和经济价值的有用产品至关重要。

MC的制备前处理包括样品的清洁，分离，然后化学预处理以除去非胶原成分、色素或脂肪。由于MC的三螺旋结构中存在强交联，因此难溶于冷水。使用稀释的酸或碱进行温和化学处理是打破MC交联的先决条件。MC提取最常用的稀酸是乙酸，同时还使用其他酸（例如HCl、柠檬酸和乳酸），酸增溶法提取的胶原蛋白通常产量和纯度都不高，蛋白水解酶法获得的胶原蛋白品质较高，这是因为酶解法通过特异性切割胶原蛋白的端肽区域来帮助溶解。例如胃蛋白酶，胰蛋白酶，木瓜蛋白酶，碱性蛋白酶，菠萝蛋白酶，胰酶等，在这些酶中，胃蛋白酶是MC提取中最常用的酶。使用酸性溶液提取的胶原蛋白称为酸溶性胶原蛋白，使用胃蛋白酶提取的胶原蛋白称为胃蛋白酶溶性胶原蛋白或端胶原。另外，酶处理可以减少由端肽引起的抗原性[ 4 ]。除端肽外，还可以通过NaOH处理方法去除与非胶原蛋白，细胞和细胞残余物相关的抗原性。最后，将溶解的胶原蛋白离心并通过添加氯化钠盐析，然后将沉淀物透析并冷冻干燥。

水解胶原蛋白（也称为胶原蛋白水解物或胶原蛋白肽）是通过胶原蛋白的进一步酸性或酶促水解制成的多肽复合物，但通常优选酶解，因为它比酸水解更安全、更便宜、更温和且破坏性更小。水解胶原蛋白的分子量通常约为500–25,000 Da 。水解不会破坏胶原蛋白三螺旋的完整性，从而在活体组织中保留类似于胶原蛋白的原胶原蛋白。此外，海洋胶原蛋白肽（Marine Collagen Peptide，MCP）比从哺乳动物获得的胶原蛋白肽更安全，许多生物活性得以保留，例如抗氧化，防止皮肤老化，抗微生物，抗高血压的，和伤口愈合活性[ 5]。由于MC的不同提取方法可能会影响产品的质量，因此人们一直在努力分离出具有高纯度，高收率，保留的结构完整性及其独特特性（包括凝胶形成能力，保水能力和热稳定性）的MC。

图2，从海洋来源分离海洋胶原蛋白的示意图

2.2  MC的理化性质

与陆生动物来源的I型胶原相比，源自鱼骨的I型MC的α1和α2链表现出高度的结构相似性，且氨基酸组成也类似于哺乳动物胶原。甘氨酸是最丰富的氨基酸，占所有氨基酸的30％以上。通常，MC中亚氨基酸（包括脯氨酸和羟脯氨酸）的含量低于哺乳动物胶原蛋白的含量，但含有更多的丝氨酸和苏氨酸残基，特别是在来自冷水物种的鱼类胶原蛋白中。氨基酸组成的差异，特别是在羟脯氨酸含量的差异上会使MC的刚性、温度稳定性、和变性温度与哺乳动物不同。羟基脯氨酸和羟赖氨酸的羟基通过桥连的水分子通过链间氢键键合和通过直接氢键键合到羰基基团上而增加了胶原三螺旋的热稳定性[ 6]。因此，脯氨酸和赖氨酸的羟化程度直接影响胶原蛋白的热稳定性。亚氨基酸含量越高，胶原蛋白的热稳定性就越高。但是MC亚氨基酸含量较低，其变性温度（Td）低于哺乳动物胶原蛋白的变性温度（Td）。生活在寒冷环境中的鱼类所产生的胶原蛋白的羟脯氨酸含量较低，与生活在温暖环境中的鱼类相比，胶原蛋白的热稳定性也更低。因此放置在高于37°C的温度下MC会融化。

与陆地脊椎动物胶原蛋白相比，较低的Td和粘度阻碍了MC合成的支架的生产。通过体外化学交联可以实现胶原原纤维形成的改善。目前已经有许多交联方法来稳定胶原蛋白。用于稳定胶原蛋白的交联方法可分为物理处理，例如UV辐照，γ辐照，脱氢热处理和化学处理，例如涉及使用戊二醛，碳二亚胺或1-乙基-3-（ 3-二甲基-氨基丙基）-碳二亚胺（EDC）。尽管化学处理可导致潜在的细胞毒性或较差的生物相容性，但化学处理可赋予胶原蛋白基质显着高的强度和稳定性，而物理处理则可提供足够的稳定性而无细胞毒性。

3. 生物医学应用

胶原蛋白是一种用途广泛的生物材料，可在各个领域中找到应用，并且在本文中介绍了其在部分医学领域中的广泛应用。它能以各种形式存在，因此在生物医学领域起着至关重要的作用。

图3，海洋胶原蛋白作为生物医学应用的生物材料


3.1 ç»„织工程与再生

组织工程学或再生医学是生命科学领域中一个新兴且迅速发展的跨学科领域，它利用工程学和生物学原理来创造新的组织和器官，通过将人体细胞与高度多孔的支架结合起来，促进受损或患病的组织和器官再生。MC的出色生物相容性激发了其在组织工程和再生医学中设计生物材料支架的潜在作用。

3.1.1 皮肤组织工程，再生和伤口愈合

尽管皮肤移植具有临床重要性，但仍有许多局限性，特别是供体的可用性。几个世纪以来，皮肤替代品对替由烧伤，创伤，感染，移植排斥，疤痕，遗传缺陷和其他疾病引起的皮肤缺陷需求日益旺盛，这已成为生物组织工程的主要挑战。MC海绵可支持人类原代成纤维细胞和角质形成细胞的有效生长和增殖，并在该支架上与成纤维细胞和角质形成细胞进行3D共培养，可加快伤口愈合速度，并在体外形成可见分层的表皮层，证明其可作为皮肤替代品使用。和牛胶原蛋白的体内伤口愈合特性相比，MC在伤口收缩，成纤维细胞增殖，胶原蛋白合成，上皮形成和真皮重建等方面显示出与牛胶原蛋白相似的刺激生长的作用。这些结果表明，MC和牛胶原蛋白可以互换用作生物材料，开发具有生物活性的手术敷布或皮肤替代品用于加速伤口愈合或治疗严重伤口。MCP可以在体外增强人角质形成细胞（HaCaT）的划痕闭合，并在深厚部分烫伤伤口兔模型中促进伤口愈合的过程，从而支持其潜在的伤口护理应用的前景。

3.1.2 伤口敷料和皮肤修复

伤口损伤的治疗是将伤口的构造和功能迅速恢复到正常组织的水平。用于治疗皮肤伤口的传统药物可以追溯到远古时代，但是，传统药物敷料不能迅速恢复伤口。因此，需要寻找新的医学组织工程材料用在受损皮肤中充当临时屏障，同时避免伤口感染。MC用作伤口护理敷料得到关注。通过静电纺丝制备的海洋胶原蛋白生物活性纳米纤维，用作皮肤伤口敷料，可以防止感染，促进伤口愈合并增强皮肤再生[7]。这种纳米纤维对金黄色葡萄球菌具有优异的抗菌活性，并促进人类角质形成细胞（HaCaT）的粘附，增殖和迁移，诱导人类皮肤成纤维细胞分泌I型胶原和VEGF，刺激人血管内皮细胞增殖。在大鼠伤口模型中能够加速皮肤伤口愈合。这些研究验证了其用作功能性皮肤伤口敷料的可能性。

由于MC具有皮肤修复的能力，MC已被越来越多地用于药妆产品的开发。临床试验表明，女性志愿者使用MCP测试6周后显著改善了皮肤水合作用，这表明MCP对抗皮肤老化具有有益作用。Kalil等人[ 8]评估使用MCP后的皮肤变化。临床评估结果表明，使用MCP没有副作用，没有超敏反应或全身作用，并且在MCP治疗组中不仅显示出皮肤质地，紧致度和水合作用的优异变化，而且还增强了亮度和整体外观。这也证明MCP在治疗皮肤年轻化应用中的潜在作用。MCP也具有伤口愈合和光保护特性。因此在药物和化妆品配方中用于受损或光老化的皮肤修复具有潜在的应用价值。

3.1.3 软骨组织工程与再生

关节软骨损伤是最常见的肌肉骨骼疾病之一，如果治疗不当，最终会导致全关节置换。由于其无血管结构，软骨具有非常有限的自我再生能力。因此，修复、再生或改善受伤以及患病软骨的关节软骨组织工程领域引起了研究人员广泛的兴趣。目前已经发现，深水海洋鱼类（鳕鱼，黑线鳕和狭鳕）的皮肤中的MCP有可能增强原发性脂肪基质细胞的软骨分化。通过冷冻干燥法，使用从水母（Rhopilema esculentum）收获的胶原蛋白合成MC基支架，在软骨细胞粘附于的3D环境中，有利于人和大鼠鼻中隔软骨细胞的正常生长。并生产了软骨基质蛋白[9]。表明该MC支架适用于鼻软骨修复。最近发现了使用由原纤维化水母（Rhopilema esculentum）胶原蛋白和藻酸盐构建的水凝胶混合支架在关节软骨修复中的潜在治疗应用。为再生软骨研究提供了新的方向。

3.1.4 è¡€ç®¡ç»„织工程与再生

在过去的十年中，血管组织工程领域取得了长足的进步。MC已被应用生物组织工程中用于血管组织工程的有效替代支架材料。通过冷冻干燥和静电纺丝制成了来自水母和PLGA的海洋来源胶原蛋白管状支架，用作血管移植物[ 10 ]。这种MC / PLGA复合支架不仅增强了兔原代平滑肌细胞和内皮细胞的增殖并促进了内皮细胞的发育，而且还诱导了定向细胞排列，类似于人体的天然血管。这表明MC可用作组织工程化血管移植物。

3.2 药物输送

胶原蛋白可以在药物输送系统中用作载体。利用天然的海洋海绵骨架开发了新的生物基局部用药配方，用于吸收伤口渗出液，其中海洋海绵的胶原蛋白骨架由于其糖胺聚糖的作用而可作为促进伤口愈合过程的生物活性仿生载体。海洋海绵肾形软骨胶原蛋白的纳米颗粒被用作渗透促进剂，并通过可控的碱性水解作用来开发用于β-雌二醇水合物的透皮给药，以进行激素替代治疗[11]。在这项研究中，与市售凝胶相比，具有雌二醇负载的MC纳米颗粒水凝胶能延长雌二醇的释放，并促进雌二醇的吸收，这表明海洋海绵胶原纳米颗粒有希望作为透皮药物输送的载体。

3.3 MC对代谢紊乱相关疾病的治疗作用

在过去的一个世纪中，肥胖已成为全球主要的健康问题，非常需要发现和开发用于治疗与代谢异常有关疾病的新策略。最近有报道称，通过天然的生物活性MCP治疗可以预防饮食引起的肥胖症和相关疾病[12]。MCP促进了高脂饮食（HFD）喂养的小鼠体重的降低，脂肪质量的增加和炎症细胞因子的表达降低，从而为MCP在人类肥胖相关的代谢性疾病治疗提供了新的途径 。
4.结论与未来展望

哺乳动物胶原蛋白在生物组织中含量丰富，是组织工程中最常用的生物材料之一。MC由于其天然来源且与哺乳动物胶原蛋白的结构相似，成为一种有前途的生物医学应用生物材料。此外，它的生物相容性，易提取性，水溶性，安全性和低生产成本以及其生物降解性，抗微生物活性和功能性使其成为用于组织工程和药物输送的有吸引力的生物材料。而且，MC的加工条件的灵活性有助于制造通用的底物，作为组织再生的支架或生物分子的载体。由于其特性和理化特性，它在组织工程应用（包括骨骼，软骨，皮肤，血管，牙齿和角膜组织再生）中可用作支架生物材料，在药物输送系统中具有巨大的潜力。它也可以作为新兴治疗药物或食品，用于与代谢紊乱相关的疾病，例如肥胖和糖尿病。尽管还有很多挑战，但MC作为一种用于开发医疗、保健、化妆品等产品和治疗性生物材料仍具有广阔的前景。

参考文献：

1. Brinckmann J. Collagens at a Glance. Top. Curr. Chem. 2005;247:1–6.

2. Kular J.K., Basu S., Sharma R.I. The extracellular matrix: Structure, composition, age-related differences, tools for analysis and applications for tissue engineering. J. Tissue Eng. 2014;5:1–17. 

3. Song F., Wisithphrom K., Zhou J., Windsor L.J. Matrix metalloproteinase dependent and independent collagen degradation. Front. Biosci. 2006;11:3100–3120.

4. Gorgieva S., Kokol V. Biomaterials Applications for Nanomedicine. InTech; London, UK: 2011. pp. 17–52. Chapter 2. 

5. Easterbrook C., Maddern G. Porcine and bovine surgical products: Jewish, Muslim, and Hindu perspectives. Arch. Surg. 2008;143:366–370. 

6. Antoni D., Burckel H., Josset E., Noel G. Three-dimensional cell culture: A breakthrough in vivo. Int. J. Mol. Sci. 2015;16:5517–5527. 

7. Nagai T., Suzuki N. Isolation of collagen from fish waste materials – skin, bone and fins. Food Chem. 2000;68:277–281. 

8. Liu H.Y., Li D., Guo S.D. Studies on collagen from the skin of channel catfish (Ictalurus punctaus) Food Chem. 2007;101:621–625.

9. Lynn A.K., Yannas I.V., Bonfield W. Antigenicity and immunogenicity of collagen. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 2004;71:343–354. 

10. Foegeding E.A., Lanier T.C., Hultin H.O. Food Chemistry. Marcel Dekker; New York, NY, USA: 1996. pp. 902–924. Chapter 15. 

11. Sitje T.S., Grøndahl E.C., Sørensen J.A. Clinical innovation: Fish-derived wound product for cutaneous wounds. Wounds Int. 2018;9:44–50.

12. Zhu C.F., Li G.Z., Peng H.B., Zhang F., Chen Y., Li Y. Treatment with marine collagen peptides modulates glucose and lipid metabolism in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2010;35:797–804. 



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